Практичне заняття 4. Спадковість і патологія
Вивчити та законспектувати матеріал, підготуватись до усного опитування за наступними питаннями:
1. Вплив спадковості і середовища на виникнення хвороб.
2. Класифікація спадкових хвороб.
3. Клінічний поліморфізм спадкових хвороб.
4. Діагностика спадкової патології.
5. Фармакогенетика.
1. ВПЛИВ СПАДКОВОСТІ І СЕРЕДОВИЩА НА ВИНИКНЕННЯ ХВОРОБ
Спадкові хвороби, як і всі спадкові ознаки, є результатом взаємодії генотипу і середовища. Всі загальні генетичні закономірності можуть застосовуватись для аналізу взаємозв'язку між спадковістю і порушенням здоров'я.
Хвороба розвивається внаслідок взаємодії певних зовнішніх і внутрішніх факторів. До зовнішніх відносяться інфекція, травма, температура, їжа. Внутрішні: гормональний статус, особливості обміну речовин, імунологічних реакцій, - є реалізацією генотипу в певних умовах середовища. Отже, хвороба може бути викликана дією негативних факторів середовища або спадково обумовленими порушеннями внутрішніх показників організму. Як правило, обидві ці групи етіологічних факторів так чи інакше впливають на появу та розвиток кожної хвороби. З одного боку, кожний організм існує в певних умовах середовища і це не може не впливати на його стан. З іншого, протікання хвороби, її кінець залежать від генетичної конституції організму.
Всі захворювання, в залежності від співвідношення ролі генотипу і середовища в їх виникненні, можуть бути поділені на наступні групи.
1. Спадкові захворювання.
Етіологічним фактором є певна мутація, проявлення якої практично не залежить від умов середовища. Зовнішні фактори можуть тільки змінювати вираженність симптомів хвороби. Ступінь цього впливу залежить від того, на якому етапі розвитку виникає хвороба, чи має вона схильність до прогресування.
До цієї групи відносяться всі хромосомні хвороби та генні хвороби з повною пенетрантністю (хвороба Дауна, гемофілія, фенілкетонурія, ахондроплазія та ін.). Хвороба може починатись у будь-якому віці, не обов'язково з дитинства.
2. Захворювання зі спадковою схильністю (мультифакторіальні, полігенні).
а) Захворювання, для яких етіологічним фактором є мутація, але для її проявлення необхідний відповідний стан організму, обумовлений впливом середовища.
Проявляються, як правило, з віком, тим частіше, чим сильніший вплив негативних факторів середовища (охолодження, переїдання, перевтома та ін.).
До цієї групи відносяться подагра, деякі форми діабету.
б) Захворювання, для яких етіологічним фактором являється вплив середовища, але виникнення та тяжкість протікання суттєво залежать від спадкової схильності.
Такі хвороби виникають під дією зовнішніх факторів (іноді не одного, а декількох чи багатьох) набагато частіше саме у осіб зі спадковою схильністю.
До цих захворювань можуть бути віднесені атеросклероз, гіпертонічна та виразкова хвороби, екзема, туберкульоз.
Слід зазначити, що між групами 2а та 2б немає чітко визначеної межі.
3. Захворювання, в походженні яких спадковість не має значення.
Дані хвороби виникають внаслідок впливу середовища. Спадковість може впливати тільки на протікання патологічних процесів (одужання, відновлювальні процеси, компенсація порушених функцій).
До цієї групи відноситься більшість травм, інфекційних хвороб, опіків та ін.
Яким чином можна зробити висновок про спадковий характер певної патології? Те, що спадковість має значення для виникнення хвороби, можна припустити, якщо ця хвороба зустрічається в окремих родинах частіше, ніж в усій популяції. Те, що середовище не має вирішального впливу, можна припустити, якщо хвороба проявляється вже при народженні дитини. Але обидва ці припущення можуть виявитись помилковими, оскільки необхідно відрізняти спадкові хвороби від сімейних і природжених.
Сімейні хвороби - хвороби, які зустрічаються серед представників окремих родин. Вони можуть бути обумовлені як спадковістю, так і впливом одних і тих же умов середовища (спільна професія, погане освітлення, вогке приміщення, недостатнє харчування, незадовільна якість води, шкідливі звички).
Природжені хвороби - захворювання, які проявляються вже при народженні дитини. Не всі природжені захворювання - спадкові (вони можуть викликатись хворобами матері в період вагітності, впливом ліків). У свою чергу, не всі спадкові хвороби - природжені: деякі з них проявляються з часом (наприклад, хорея Гентингтона - приблизно в 40 років).
Порушення в спадковому апараті, що приводять до виникнення хвороби, можуть передаватись від батьків нащадкам, а можуть бути наслідком нової мутації, що відбулась під час розвитку статевих клітин або вже після запліднення. В останньому випадку говорять про спорадичний характер захворювання.
2. КЛАСИФІКАЦІЯ СПАДКОВИХ ХВОРОБ
1. Клінічна.
Подібно до класифікації інших захворювань базується на системному або органному принципах (хвороби нервові, нервово-м'язові, опорно-рухового апарату, вуха, горла, носу, шкіри та ін.). Необхідно зазначити, що більшість спадкових захворювань не обмежені патологією однієї системи. Велика кількість мутацій викликає генералізоване пошкодження тканин або стосується декількох органів. Тому багато спадкових хвороб проявляється у вигляді синдромів або комплексів патологічних ознак, на перший погляд іноді не зв'язаних одна з одною.
2. Генетична.
Захворювання поділяються на хромосомні, генні та мультифакторіальні.
Хромосомні хвороби - це велика група клінічно різних патологічних станів, етіологічним фактором яких є хромосомні або геномні мутації. Класифікація хромосомних хвороби базується на типах мутацій (поліплоідії, анеуплоідії, транслокації, делеції, інверсії та ін.) та на тому, які саме хромосоми змінені.
Генні хвороби – це спадкові аномалії, викликані наявністю дефектного гена, який успадковуються, як менделівські ознаки.
Хвороби зі спадковою схильністю (полігенні, мультифакторіальні). Це найбільша група спадкових патологій, до якої входять серцево-судинні, нервові, психічні, шкірні, очні та інші хвороби. Кожна з патологій характеризується широким поліморфізмом клінічної картини. Для цих захворювань часто не можна однозначно оцінити межу між фенотипами "хворого" та "здорової людини". Патологічний фенотип проявляється тоді, коли сумарний вплив несприятливих факторів перевищить певний пороговий рівень.
Спадкова схильність може бути моногенною ознакою. При цьому недостатність певного ферменту є відносно шкідливою, захворювання розвивається тільки за певних умов. Прикладом може бути целіакія - порушення процесу всмоктування в кишечнику при наявності в їжі білку пшениці (глютену). Споживання навіть невеликої кількості глютену приводить до виникнення хвороби.
Але переважна більшість хвороб зі спадковою схильністю мають полігенний характер. При цьому розвиток хвороби залежить від багатьох генів, дія мутантних алелей яких немов додається. За таким типом успадковуються шизофренія, деякі форми олігофренії, гіпертонія, глаукома, злоякісна міопія та ін.
Частота багатьох хвороб зі спадковою схильністю висока - від 1:1000 до 20:100 новонароджених.
3. КЛІНІЧНИЙ ПОЛІМОРФІЗМ СПАДКОВИХ ХВОРОБ.
Під цим терміном розуміють особливості проявлення захворювань, пов'язаних зі спадковістю, у окремих хворих. Клінічний поліморфізм може виявлятись у:
- різному часі початку захворювання (так, хорея Гентингтона проявляється у віці до 10 років у 0,1% хворих, 11-20 років - у 2%, 21-30 років - у 11%, 31-40 років - у 22%, 41-50 років - у 36%, 51-60 років - 24%, після 61 року - у 5% хворих);
- різному ступені вираженості симптомів: їх важкості, кількості, схильності до прогресування (недосконалий остеогенез характеризується ламкістю кісток, прогресуючим отосклерозом, блакитними склерами; всі три головні ознаки зустрічаються одночасно тільки у 44% носіїв гена, ламкість кісток - у 63%, глухота - у 60%);
- неоднакових строках летальних випадків;
- коливаннях біохімічних, імунологічних та інших показників (вміст хлору в поті при муковісцидозі може коливатись від 40 до 150 ммоль/л при нормі нижче 40).
Клінічний поліморфізм спадкових захворювань може бути обумовлений наступними причинами:
- гетерогенність з етіологічної точки зору: одне захворювання може викликатись різними алелями одного гена або мутаціями в різних локусах;
- вплив генного середовища: генів-модифікаторів, статі, імуногенетичної несумісності плода та матері;
- вплив середовища: багата на фенілаланін дієта матері при фенілкетонурії, переохолодження для хворих на муковісцидоз, часті падіння для хворих на гемофілію.
При вивченні спадкових хвороб необхідно враховувати їх відмінність від неспадкових: етіологічний фактор діє постійно, оскільки аномалії генотипу не виліковуються. Це обумовлює особливості патогенезу спадкових хвороб, пояснює, чому вони практично завжди є безперервно протікаючими і часто прогресують.
4. ДІАГНОСТИКА СПАДКОВОЇ ПАТОЛОГІЇ
Завдання діагностики - визначити захворювання. При спадкових патологіях його вирішення може бути особливо складним. Причиною цього є, по-перше, велика кількість захворювань (наприклад, в групі нервових хвороб біля 200 спадкових), по-друге, невелика кількість хворих на деякі захворювання (інколи всього 20-30 випадків у світовій літературі) і по-третє, різноманітність клінічної картини хвороби у різних хворих. В той же час, діагностика деяких спадкових захворювань з характерним фенотипом не складає труднощів.
Діагностика спадкових хвороб базується на використані клінічних і спеціальних генетичних методів. Головне завдання при цьому - не пропустити спадкове захворювання. Треба мати на увазі, що воно не завжди буває основним захворюванням, яке спонукує людину звернутися в лікарню, а може бути й супутнім.
Хід постановки діагнозу повинен бути двохетапним. На першому етапі здійснюється загальне клінічне обстеження, в ході якого можуть бути отримані наступні варіанти висновків:
- чітко поставлений діагноз неспадкової хвороби;
- чітко поставлений діагноз спадкової хвороби;
- підозра на спадковий характер наявної патології.
На другому етапі проводиться спеціальне дослідження, спрямоване на виявлення конкретного спадкового захворювання та вивчення особливостей його протікання у хворого.
При виявленні спадкової патології необхідно спиратись на наступні загальні принципи.
1. При аналізі родоводу на можливість спадкового захворювання вказують:
- аналогічні захворювання або симптоми у декількох членів родини;
- наявність у родичів аномальної реакції на харчові продукти, ліки, алергічних захворювань;
- споріднені шлюби в родині;
- ускладнений акушерський анамнез (безпліддя, викидні, мертвонародження, рання загибель дітей).
2. Окрема увага повинна приділятись особам, що мають рецидивуючі, хронічні, тривалі захворювання, що не піддаються лікуванню, особливо, якщо такі хвороби зустрічаються в дитячому віці.
3. Необхідно звертати увагу на наявність специфічних симптомів або синдромів, характерних для спадкових захворювань.
4. Про спадковий характер захворювання можуть свідчити численність аномальних ознак, одночасне ураження декількох органів і систем.
5. Про спадковий характер хвороби може також свідчити її наявність вже при народженні.
При діагностиці спадкових хвороб, особливо за допомогою біохімічних тестів, застосовують поступове уточнення результатів. Спочатку здійснюють скринінг (просіювання): за допомогою простих, але не зовсім точних методів звужують коло можливих спадкових хвороб. Потім діагноз перевіряють за допомогою складних методів, що дають точний результат.
ЕКСПРЕС-ДІАГНОСТИКА
Це методи, придатні для швидкого обстеження великої кількості людей. Експрес-діагностика застосовується для активного виявлення спадкових захворювань з високою частотою в популяції (як правило, не нижче 1:20000). Методи експрес-діагностики не повинні давати помилково негативних результатів, тобто краще запідозрити хворобу у здорової людини, ніж пропустити хвору. Крім того, ці методи повинні бути недорогими й простими у виконанні. Відібрані за результатами експрес-діагностики ймовірно хворі повинні пройти більш детальне обстеження.
Найбільше застосування знайшли наступні методи експрес-діагностики.
1. Біохімічні експрес-методи.
Приклад: ВМ-тест на підвищений вміст альбумінів при муковісцидозі. На смужку паперу, обробленого спеціальним індикатором, наносять пробу меконію й занурюють цим кінцем у дистильовану воду. Через 15 хв. встановлюють реакцію за наявністю синього забарвлення. Подібним чином діагностують фенілкетонурію (індикатор - хлорат заліза).
2. Мікробіологічні експрес-методи.
Використовують спеціальні штами бактерій, що можуть рости тільки при наявності в поживному середовищі певної органічної речовини, вміст якої необхідно визначити. На поживне середовище наносять фільтрувальний папір з краплинами досліджуваних проб (кров, сеча). Результат оцінюють по наявності росту колоній мікроорганізмів.
3. Цитологічні експрес-методи.
На сьогодні розроблений тільки один цитологічний експрес-метод - виявлення статевого хроматину в ядрах епітеліальних клітин слизової оболонки щоки. Для дослідження однієї людини достатньо 5 хвилин. Оскільки частота аномалій статевих хромосом висока (1:500), бажано введення цього аналізу для обстеження всіх новонароджених.
ДІАГНОСТИКА ГЕТЕРОЗИГОТНИХ СТАНІВ
Виявлення гетерозиготних носіїв рецесивних спадкових захворювань необхідне, по-перше, для встановлення ризику народження хворого потомства, по-друге, для оцінки стану здоров'я, оскільки рецесивні хвороби в гетерозиготному стані можуть проявлятися неспецифічними ускладненнями інших захворювань.
Можливі шляхи діагностики:
- електрофорез білків з метою встановлення їх поліморфізму;
- проведення біохімічних проб після відповідного навантаження (при фенілкетонурії споживання їжі з високим вмістом фенілаланіну у гетерозигот викликає тимчасове підвищення рівня цієї амінокислоти в крові;
- цілеспрямоване клінічне обстеження на виявлення відхилення певних показників від середнього рівня.
ПРЕНАТАЛЬНА ДІАГНОСТИКА
При високому ризику народження хворої дитини можливість мати нормальне потомство залежить від своєчасної діагностики, яка дозволила б перервати вагітність у випадку формування ембріону з аномальним генотипом (каріотипом).
Проведення пренатальної діагностики показане в наступних випадках:
- вік матері більше 35 років;
- наявність у батьків структурних перебудов хромосом, особливо транслокацій та інверсій;
- наявність гену рецесивної хвороби у обох батьків, або Х-зчепленої у матері;
- наявність домінантного захворювання у батьків;
- можливість тератогенного впливу (радіація, певні ліки, інфекція під час вагітності).
Пренатальна діагностика можлива для всіх хромосомних і біля 100 генних захворювань. Саме завдяки їй вдалося знизити частоту таласемії в Італії на 90%, хвороби Дауна в США на 30%.
5. ФАРМАКОГЕНЕТИКА
Окремим питанням медичної генетики може бути виділене вивчення впливу генотипу на реакцію організму на введення тих чи інших ліків – фармакогенетика.
З практики лікарів добре відоме явище неоднакової ефективності, вираженості побічної дії ліків у різних пацієнтів. Певною мірою воно визначається особливостями генотипу. Спадкові відмінності виявлені для всіх складових частин фармакокінетичного процесу: всмоктування ліків, їх розподілу між органами та тканинами, взаємодії з рецептором або мішенню, розпаду та ін. Особливе значення має дослідження патологічних реакцій на певні лікарські препарати.
Найбільше вивчена недостатність Г6ФД (глюкозо-6-фосфатдегідрогенази). Відповідний ген розташований в Х-хромосомі і має більше 130 алельних форм. При зниженій активності даного ферменту відзначається надмірна чутливість еритроцитів до деяких ліків. Вживання аскорбінової кислоти, сульфаніламідів, антибіотиків, анальгетиків, антималярійних препаратів, аґрусу, червоних порічок, кінських бобів приводить до гемолізу еритроцитів.
Дефект ферментів ацетилтрансфераз приводить до уповільнення ацетилювання таких препаратів, як ізоніазид, сульфадимезин, діфенілсульфон. В результаті ці речовини довго циркулюють у крові, що спричиняє посилення їх побічних ефектів.
Закапування в очі розчину глюкокортикоїдів може підвищувати внутрішньоочний тиск. У 5% людей цей ефект проявляється сильно, у 29% - менше, у 66% - не проявляється зовсім. Вважається, що ці частоти відображують співвідношення генотипів: гомо- і гетерозигот. Імовірність захворювання на глаукому у гетерозигот по відповідному гену у 18 разів, у гомозигот - у 101 раз вища, ніж у осіб, що не мають цієї мутації.
Типовою фармакогенетичною ознакою є злоякісна гіпертермія. Припускається, що вона успадковується домінантно з неповною пенетрантністю і різною експресивністю, але не виключений і полігенний характер. Первинний механізм не з'ясований. Провокуючими факторами є інгаляційні анестетики (фторотан, етиловий ефір, метоксифлуран) та деякі м'язові релаксанти. У хворих температура підвищується до 44°С, виникає тахікардія, прискорення дихання, гіпоксія, ацидоз, підвищення вмісту калію та зниження кальцію. Дві третини випадків завершуються летально внаслідок зупинки серця.