Лекція 6. Загальна характеристика спадкової патології.
План
1. Роль спадковості та середовища у виникненні хвороб.
2. Класифікація спадкових захворювань:
а) хромосомні захворювання
б) генні захворювання
в) мультифакторіальні захворювання
1. Роль спадковості та середовища у виникненні хвороб.
Спадкові хвороби, як і всі спадкові ознаки, є результатом взаємодії генотипу і середовища. Всі загальні генетичні закономірності можуть застосовуватись для аналізу взаємозв'язку між спадковістю і порушенням здоров'я.
Хвороба розвивається внаслідок взаємодії певних зовнішніх і внутрішніх факторів. До зовнішніх відносяться інфекція, травма, температура, їжа. Внутрішні: гормональний статус, особливості обміну речовин, імунологічних реакцій, - є реалізацією генотипу в певних умовах середовища. Отже, хвороба може бути викликана дією негативних факторів середовища або спадково обумовленими порушеннями внутрішніх показників організму. Як правило, обидві ці групи етіологічних факторів так чи інакше впливають на появу та розвиток кожної хвороби. З одного боку, кожний організм існує в певних умовах середовища і це не може не впливати на його стан. З іншого, протікання хвороби, її кінець залежать від генетичної конституції організму.
Всі захворювання, в залежності від співвідношення ролі генотипу і середовища в їх виникненні, можуть бути поділені на наступні групи.
1. Спадкові захворювання.
Етіологічним фактором є певна мутація, проявлення якої практично не залежить від умов середовища. Зовнішні фактори можуть тільки змінювати вираженність симптомів хвороби. Ступінь цього впливу залежить від того, на якому етапі розвитку виникає хвороба, чи має вона схильність до прогресування.
До цієї групи відносяться всі хромосомні хвороби та генні хвороби з повною пенетрантністю (хвороба Дауна, гемофілія, фенілкетонурія, ахондроплазія та ін.). Хвороба може починатись у будь-якому віці, не обов'язково з дитинства.
2. Захворювання зі спадковою схильністю (мультифакторіальні, полігенні).
а) Захворювання, для яких етіологічним фактором є мутація, але для її проявлення необхідний відповідний стан організму, обумовлений впливом середовища.
Проявляються, як правило, з віком, тим частіше, чим сильніший вплив негативних факторів середовища (охолодження, переїдання, перевтома та ін.).
До цієї групи відносяться подагра, деякі форми діабету.
б) Захворювання, для яких етіологічним фактором являється вплив середовища, але виникнення та тяжкість протікання суттєво залежать від спадкової схильності.
Такі хвороби виникають під дією зовнішніх факторів (іноді не одного, а декількох чи багатьох) набагато частіше саме у осіб зі спадковою схильністю.
До цих захворювань можуть бути віднесені атеросклероз, гіпертонічна та виразкова хвороби, екзема, туберкульоз.
Слід зазначити, що між групами 2а та 2б немає чітко визначеної межі.
3. Захворювання, в походженні яких спадковість не має значення.
Дані хвороби виникають внаслідок впливу середовища. Спадковість може впливати тільки на протікання патологічних процесів (одужання, відновлювальні процеси, компенсація порушених функцій).
До цієї групи відноситься більшість травм, інфекційних хвороб, опіків та ін.
Яким чином можна зробити висновок про спадковий характер певної патології? Те, що спадковість має значення для виникнення хвороби, можна припустити, якщо ця хвороба зустрічається в окремих родинах частіше, ніж в усій популяції. Те, що середовище не має вирішального впливу, можна припустити, якщо хвороба проявляється вже при народженні дитини. Але обидва ці припущення можуть виявитись помилковими, оскільки необхідно відрізняти спадкові хвороби від сімейних і природжених.
Сімейні хвороби - хвороби, які зустрічаються серед представників окремих родин. Вони можуть бути обумовлені як спадковістю, так і впливом одних і тих же умов середовища (спільна професія, погане освітлення, вогке приміщення, недостатнє харчування, незадовільна якість води, шкідливі звички).
Природжені хвороби - захворювання, які проявляються вже при народженні дитини. Не всі природжені захворювання - спадкові (вони можуть викликатись хворобами матері в період вагітності, впливом ліків). У свою чергу, не всі спадкові хвороби - природжені: деякі з них проявляються з часом (наприклад, хорея Гентингтона - приблизно в 40 років).
Порушення в спадковому апараті, що приводять до виникнення хвороби, можуть передаватись від батьків нащадкам, а можуть бути наслідком нової мутації, що відбулась під час розвитку статевих клітин або вже після запліднення. В останньому випадку говорять про спорадичний характер захворювання.
2. Класифікація спадкових захворювань:
Існують кілька класифікацій спадкових захворювань.
Клінічна класифікація базується на системному або органному принципах (хвороби нервові, нервово-м'язові, опорно-рухового апарату, вуха, горла, носу, шкіри та ін.). Необхідно зазначити, що більшість спадкових захворювань не обмежені патологією однієї системи. Велика кількість мутацій викликає генералізоване пошкодження тканин або стосується декількох органів. Тому багато спадкових хвороб проявляється у вигляді синдромів або комплексів патологічних ознак, на перший погляд іноді не зв'язаних одна з одною.
За генетичною класифікацією спадкові захворювання поділяються на хромосомні, генні та мультифакторіальні.
а) Хромосомні захворювання - це велика група клінічно різних патологічних станів, етіологічним фактором яких є хромосомні або геномні мутації. Класифікація хромосомних хвороби базується на типах мутацій (поліплоідії, анеуплоідії, транслокації, делеції, інверсії та ін.) та на тому, які саме хромосоми змінені.
Для кожної окремої хромосомної аномалії можлива повна або мозаїчна форма. Повна виникає, коли мутація була наявна вже в гаметі (успадкована або та, що виникла саме в цій гаметі). Мозаїчна форма є результатом пошкодження спадкового апарату на ранніх стадіях ембріогенезу, як правило, при дробленні. В цьому випадку в організмі існує два чи більше клони (групи клітин з однаковим генотипом, що походять від нормальних або мутантних клітин), розміри яких можуть коливатись для різних хворих.
У людини знайдені всі форми хромосомних і геномних мутацій, але багато з них летальні. Так, повні три- та тетраплоідії зафіксовані тільки при спонтанних абортах. Загальна кількість описаних типів хромосомних аномалій в гаметах людини становить біля 750, з них 700 - це структурні перебудови хромосом. Найчастіше зустрічаються прості транслокації, реципрокні транслокації, кільцеві хромосоми, перицентричні інверсії, кінцеві делеції. Кількість вивчених аберацій значно варіює для різних хромосом.
Не всі хромосомні аномалії вивчені достатньо, для деяких з них зроблені тільки окремі спостереження. Чітку клінічну картину мають наступні хромосомні синдроми:
МОНОСОМІЇ: по статевим хромосомам (ХО - синдром Шерешевського-Тернера).
ТРИСОМІЇ: 8+, 9+, 13+(синдром Патау), 18+(синдром Едвардса), 21+(синдром Дауна), 22+, У+, Х+ (для статевих хромосом можливі полісомії).
ДЕЛЕЦІЇ: 4р-(синдром Вольфа-Хіршхорна), 5р-(синдром "котячого крику"), 9р-, 13q-, 18р-, 18q-, 21q-, 22q- та деякі інші.
ЧАСТКОВІ ТРИСОМІЇ: 4р+, 5р+, 7q+, 9р+(синдром Реторе), 10р+, 10q+, 13q+.
Характер і тяжкість проявлення хромосомних захворювань залежать від виду аномалії і пошкодженої хромосоми. Загальним проявом є численність наявних дефектів: черепно-лицеві дисморфії, природжені вади розвитку зовнішніх і внутрішніх органів, уповільнений ріст і розвиток, відставання психічного розвитку, порушення функцій нервової та ендокринної систем. При хромосомних захворюваннях спостерігається від 30 до 80 різних відхилень від норми, що стосуються фізичного та психічного розвитку.
Діагностичні ознаки, за якими можна визначити хромосомне захворювання, поділяються на три групи:
А - комплекс ознак, які лише вказують на можливість хромосомної аномалії (фізичний недорозвиток, деформація вушних раковин, їх низьке розташування, мікроцефалія, епікант, високе піднебіння, клишоногість, клинодактилія мізинців, деякі вади розвитку серця, нирок, легень).
В - ознаки, що зустрічаються, в основному, при конкретних хромосомних хворобах. За їх сполученням можна в більшості випадків поставити діагноз. Наприклад: 18+ - доліхоцефалія (89,6% випадків), флексорне положення кисті (96,1%), "стопа-качалка" (76,2%), короткий та широкий перший палець стопи (70,6%).
С - ознаки, характерні тільки для однієї хромосомної аномалії ("котячий крик" при синдромі 5р-, алопеція при 18 р-).
Механізм формування вад розвитку при хромосомних захворюваннях мало досліджений. Деякі автори вважають, що безпосередньою причиною цих аномалій є "незбалансованість генотипу". Але таке визначення надто загальне. Незбалансованість генотипу повинна проявлятись через певні метаболічні процеси. В той же час, особливі біохімічні або клітинні зміни при хромосомних хворобах не відомі, хоча відзначається цілий ряд певних відхилень.
При аналізі особливостей патогенезу хромосомних хвороб можуть бути виділені наступні закономірності:
- повні форми протікають важче, ніж мозаїчні: присутність нормальних клітин у мозаїків частково компенсує генний дисбаланс;
- аутосомні хромосомні захворювання протікають тяжче, ніж аномалії статевих хромосом: це пов'язано з явищем компенсації доз генів Х-хромосоми;
- клінічне проявлення однієї і тієї ж хромосомної аномалії може значно коливатись для різних хворих: від летального ефекту до незначних відхилень.
Частота хромосомних аномалій коливається в різних популяціях. В середньому можна орієнтуватись на наступні цифри.
На 1000 новонароджених: всі хромосомні аномалії - 5,6
аутосомні трисомії - 1,7
збалансовані перебудови аутосом - 1,9
інші аутосомні аномалії - 0,4
аномалії статевих хромосом при чоловічому фенотипі - 3,0
при жіночому фенотипі - 1,8
На частоту хромосомних захворювань у різних вікових групах впливає тривалість життя хворих. Так, більшість новонароджених з аутосомними трисоміями гинуть в перші дні життя. 2/3 випадків трисомії 21+ завершуються загибеллю у внутрішньоутробному періоді, але хворі можуть жити й до 30 років і більше. При аномаліях статевих хромосом життєздатність не знижується.
Частота хромосомних аномалій значно підвищується при аналізі особливих груп. У дітей-олігофренів вона досягає 15% (в основному, структурні перебудови), у хворих з порушенням статевого диференціювання - 20-50%. У подружніх пар з ускладненим акушерським анамнезом (повторні спонтанні аборти, мертвонародженість, народження дітей з вадами розвитку) в 5% випадків наявні збалансовані хромосомні перебудови.
б) Генні захворювання - це спадкові аномалії, викликані наявністю дефектного гена, який успадковуються, як менделівські ознаки.
Для вивчення генного захворювання необхідно знайти мутантний алель з патологічною дією, визначити первинний ефект мутантного гена (початкова ланка патогенеза), розшифрувати взаємодію генів між собою та з середовищем (патогенез захворювання в цілому). Саме на цих даних базується профілактика, діагностика, лікування генних захворювань.
Більшість відомих генних хвороб викликані мутаціями в структурних генах. Існують чіткі докази впливу певних змін послідовності нуклеотидів на виникнення деяких хвороб. Можливість впливу мутацій генів-регуляторів на формування генних хвороб також існує, але ці дефекти вивчені менше.
Класифікація генних захворювань базується на дії дефектного гена. Більшість моногенних хвороб - це порушення обміну речовин. За класифікацією ВООЗ виділяють наступні групи спадкових вад метаболізму в людини.
1. Порушення обміну амінокислот (фенілкетонурія, альбінізм, аргінінемія, гістидінемія та ін.).
2. Порушення обміну вуглеводів (галактоземія, непереносимість дисахаридів).
3. Порушення обміну ліпідів (хвороби Тея-Сакса, Гоше, Німана-Піка).
4. Порушення обміну стероїдів (адрено-генітальний синдром, чоловічий псевдогермафродитизм).
5. Порушення обміну пуринів і піримідинів (ксантинурія).
6. Порушення обміну речовин сполучної тканини, кісток і м'язів (мукополісахаридоз).
7. Порушення обміну гему і порфірину (порфірія).
8. Порушення обміну речовин еритроцитів (гемоглобінопатії, гемолітичні анемії).
9. Порушення обміну металів (гепатолентикулярна дегенерація).
10.Порушення транспорту речовин (лізінурія).
11.Порушення ферментів і білків плазми (коагулопатії, недостатність ферментів).
Механізм виникнення генного захворювання залежить від того, яку функцію виконує в організмі білок, що кодується дефектним геном.
Прикладом дефекту структурного білку може бути синдром Елерса-Данлоса, при якому змінена молекулярна структура колагену (волокнистого білку, що забезпечує механічну міцність міжклітинної речовини). Прояви: підвищена еластичність шкіри, збільшена рухомість суглобів, відшарування сітківки, підвивих кришталика.
Найбільшу долю генних захворювань складають ензимопатії (дефекти ферментів). Розглянемо загальний механізм їх виникнення на прикладі галактоземії. Галактоза - це складова частина лактози (молочного цукру). В організмі вона перетворюється на глюкозо-6-фосфат. При галактоземії внаслідок дефекту одного з ферментів процес зупиняється на стадії галактозо-6-фосфату. В результаті токсичної дії цієї речовини розвивається цироз печінки, уражуються нирки. З галактози утворюється дульцитол, накопичення якого в кришталику приводить до ранньої катаракти. У дітей внаслідок непереносимості материнського молока спостерігається диспепсія, жовтяниця, затримка фізичного та психічного розвитку. Без необхідного лікування діти вмирають у перші місяці життя. У тих, що вижили, розвиваються мікроцефалія, анемія, судоми. Своєчасна діагностика та спеціальне годування запобігають формуванню більшості симптомів хвороби.
Існує також велика група генних хвороб, для яких первинний дефектний продукт ще не встановлений. Прикладом може бути муковісцидоз, одне з найпоширеніших генних захворювань. Для нього характерне порушення діяльності всіх екзокринних залоз, що проявляється в підвищеній густоті і в'язкості їх секретів. В результаті виникають численні вторинні порушення в легенях, підшлунковій залозі, кишечнику. На першому році життя у 85-95% хворих відзначаються легеневі проявлення: хронічні бронхіти, бронхопневмонії. Виникають розлади травлення, цироз печінки. Збільшується вміст електролітів у поті.
Загальна частота генних хвороб у популяціях становить 1-2%. Частота окремих хвороб може значно коливатись. умовно частоту генної хвороби можна вважати високою, якщо зустрічається одна хвора дитина на 10 тис. або менше новонароджених, середньою - на 10-40 тис., низькою - більше, ніж на 40 тис. Зрозуміло, що частота генних хвороб у більш старших вікових групах буде змінюватись з урахуванням частоти летальних випадків.
Для конкретної генної хвороби частота може значно змінюватись в залежності від того, яка популяція людини розглядається. Так, частота фенілкетонурії в більшості європейських країн та США становить 1:10-15 тис., але у Швеції та Фінляндії вона значно менша (1:43 тис. та 1:71 тис. відповідно), а в Японії - це взагалі рідка хвороба (1:210 тис.). Частота муковісцидозу у європейців становить 1:2500-5000, а у чорношкірих африканців - 1:77 тис.
в) Мультифакторіальні захворювання (захворювання зі спадковою схильністю). Це найбільша група спадкових патологій, до якої входять серцево-судинні, нервові, психічні, шкірні, очні та інші хвороби. Кожна з патологій характеризується широким поліморфізмом клінічної картини. Для цих захворювань часто не можна однозначно оцінити межу між фенотипами "хворого" та "здорової людини". Патологічний фенотип проявляється тоді, коли сумарний вплив несприятливих факторів перевищить певний пороговий рівень.
Спадкова схильність може бути моногенною ознакою. При цьому недостатність певного ферменту є відносно шкідливою, захворювання розвивається тільки за певних умов. Прикладом може бути целіакія - порушення процесу всмоктування в кишечнику при наявності в їжі білку пшениці (глютену). Споживання навіть невеликої кількості глютену приводить до виникнення хвороби.
Але переважна більшість хвороб зі спадковою схильністю мають полігенний характер. При цьому розвиток хвороби залежить від багатьох генів, дія мутантних алелей яких немов додається. За таким типом успадковуються шизофренія, деякі форми олігофренії, гіпертонія, глаукома, злоякісна міопія та ін.
Частота багатьох хвороб зі спадковою схильністю висока - від 1:1000 до 20:100 новонароджених.