Лекція 7. Діагностика, лікування та профілактика спадкових хвороб.
План
1. Діагностика спадкової патології.
2. Методи лікування спадкових захворювань.
3. Профілактика спадкової патології.
1. ДІАГНОСТИКА СПАДКОВОЇ ПАТОЛОГІЇ
Завдання діагностики - визначити захворювання. При спадкових патологіях його вирішення може бути особливо складним. Причиною цього є, по-перше, велика кількість захворювань (наприклад, в групі нервових хвороб біля 200 спадкових), по-друге, невелика кількість хворих на деякі захворювання (інколи всього 20-30 випадків у світовій літературі) і по-третє, різноманітність клінічної картини хвороби у різних хворих. В той же час, діагностика деяких спадкових захворювань з характерним фенотипом не складає труднощів.
Діагностика спадкових хвороб базується на використані клінічних і спеціальних генетичних методів. Головне завдання при цьому - не пропустити спадкове захворювання. Треба мати на увазі, що воно не завжди буває основним захворюванням, яке спонукує людину звернутися в лікарню, а може бути й супутнім.
Хід постановки діагнозу повинен бути двохетапним. На першому етапі здійснюється загальне клінічне обстеження, в ході якого можуть бути отримані наступні варіанти висновків:
- чітко поставлений діагноз неспадкової хвороби;
- чітко поставлений діагноз спадкової хвороби;
- підозра на спадковий характер наявної патології.
На другому етапі проводиться спеціальне дослідження, спрямоване на виявлення конкретного спадкового захворювання та вивчення особливостей його протікання у хворого.
При виявленні спадкової патології необхідно спиратись на наступні загальні принципи.
1. При аналізі родоводу на можливість спадкового захворювання вказують:
- аналогічні захворювання або симптоми у декількох членів родини;
- наявність у родичів аномальної реакції на харчові продукти, ліки, алергічних захворювань;
- споріднені шлюби в родині;
- ускладнений акушерський анамнез (безпліддя, викидні, мертвонародження, рання загибель дітей).
2. Окрема увага повинна приділятись особам, що мають рецидивуючі, хронічні, тривалі захворювання, що не піддаються лікуванню, особливо, якщо такі хвороби зустрічаються в дитячому віці.
3. Необхідно звертати увагу на наявність специфічних симптомів або синдромів, характерних для спадкових захворювань.
4. Про спадковий характер захворювання можуть свідчити численність аномальних ознак, одночасне ураження декількох органів і систем.
5. Про спадковий характер хвороби може також свідчити її наявність вже при народженні.
При діагностиці спадкових хвороб, особливо за допомогою біохімічних тестів, застосовують поступове уточнення результатів. Спочатку здійснюють скринінг (просіювання): за допомогою простих, але не зовсім точних методів звужують коло можливих спадкових хвороб. Потім діагноз перевіряють за допомогою складних методів, що дають точний результат.
ЕКСПРЕС-ДІАГНОСТИКА
Це методи, придатні для швидкого обстеження великої кількості людей. Експрес-діагностика застосовується для активного виявлення спадкових захворювань з високою частотою в популяції (як правило, не нижче 1:20000). Методи експрес-діагностики не повинні давати помилково негативних результатів, тобто краще запідозрити хворобу у здорової людини, ніж пропустити хвору. Крім того, ці методи повинні бути недорогими й простими у виконанні. Відібрані за результатами експрес-діагностики ймовірно хворі повинні пройти більш детальне обстеження.
Найбільше застосування знайшли наступні методи експрес-діагностики.
1. Біохімічні експрес-методи.
Приклад: ВМ-тест на підвищений вміст альбумінів при муковісцидозі. На смужку паперу, обробленого спеціальним індикатором, наносять пробу меконію й занурюють цим кінцем у дистильовану воду. Через 15 хв. встановлюють реакцію за наявністю синього забарвлення. Подібним чином діагностують фенілкетонурію (індикатор - хлорат заліза).
2. Мікробіологічні експрес-методи.
Використовують спеціальні штами бактерій, що можуть рости тільки при наявності в поживному середовищі певної органічної речовини, вміст якої необхідно визначити. На поживне середовище наносять фільтрувальний папір з краплинами досліджуваних проб (кров, сеча). Результат оцінюють по наявності росту колоній мікроорганізмів.
3. Цитологічні експрес-методи.
На сьогодні розроблений тільки один цитологічний експрес-метод - виявлення статевого хроматину в ядрах епітеліальних клітин слизової оболонки щоки. Для дослідження однієї людини достатньо 5 хвилин. Оскільки частота аномалій статевих хромосом висока (1:500), бажано введення цього аналізу для обстеження всіх новонароджених.
ДІАГНОСТИКА ГЕТЕРОЗИГОТНИХ СТАНІВ
Виявлення гетерозиготних носіїв рецесивних спадкових захворювань необхідне, по-перше, для встановлення ризику народження хворого потомства, по-друге, для оцінки стану здоров'я, оскільки рецесивні хвороби в гетерозиготному стані можуть проявлятися неспецифічними ускладненнями інших захворювань.
Можливі шляхи діагностики:
- електрофорез білків з метою встановлення їх поліморфізму;
- проведення біохімічних проб після відповідного навантаження (при фенілкетонурії споживання їжі з високим вмістом фенілаланіну у гетерозигот викликає тимчасове підвищення рівня цієї амінокислоти в крові;
- цілеспрямоване клінічне обстеження на виявлення відхилення певних показників від середнього рівня.
ПРЕНАТАЛЬНА ДІАГНОСТИКА
При високому ризику народження хворої дитини можливість мати нормальне потомство залежить від своєчасної діагностики, яка дозволила б перервати вагітність у випадку формування ембріону з аномальним генотипом. Діагноз повинен бути поставлений не пізніше 20-22 тижнів вагітності.
Проведення пренатальної діагностики показане в наступних випадках:
- вік матері більше 35 років;
- наявність у батьків структурних перебудов хромосом, особливо транслокацій та інверсій;
- наявність гену рецесивної хвороби у обох батьків, або Х-зчепленої у матері;
- наявність домінантного захворювання у батьків;
- можливість тератогенного впливу (радіація, певні ліки, інфекція під час вагітності).
Пренатальна діагностика можлива для всіх хромосомних і біля 100 генних захворювань. Саме завдяки їй вдалося знизити частоту таласемії в Італії на 90%, хвороби Дауна в США на 30%.
Методи пренатальної діагностики.
1. Ультразвукове дослідження (ехографія, сонографія).
Проводиться на 14-20 тижні вагітності. Дозволяє визначити розмір плода, його відповідність строку вагітності, виявити пороки розвитку центральної нервової системи (аненцефалія, мікро- та макроцефалія, спинно-мозкові грижі), грубі аномалії скелету, деякі пороки розвитку серця, шлунково-кишкового тракту, нирок. Цей метод практично безпечний для матері та плода.
2. Фетоскопія (амніоскопія).
Це візуальний огляд плода через оптичний зонд діаметром приблизно 2 мм, введений до матки за допомогою троакару. Дозволяє виявити видимі аномалії розвитку, отримати біопсії шкіри плода, крові з пуповинних судин для діагностики патологій гемоглобіну, ферментів, імунних білків. Можливості цього методу обмежені тим, що не весь плід потрапляє в поле зору.
3. Амніоцентез.
Передбачає отримання амніотичної рідини та клітин плода для цитогенетичного та біохімічного дослідження. Оптимальний строк проведення - 15-17 тижнів. В цей період в амніотичній рідині вже є достатня кількість клітин, і в той же час ще можна буде при необхідності повторити пробу.
Перед проведенням амніоцентезу проводять ультразвукове дослідження для визначення розміщення плода, строку вагітності, кількості плодів. Амніоцентез проводять шляхом проколу стінки живота і матки спеціальною голкою. Об'єм проби амніотичної рідини складає приблизно 15 мл.
Амніотична рідина досліджується біохімічними та вірусологічними методами. Злущені клітини ембріону також досліджуються, відразу або після культивування на штучному поживному середовищі з метою їх розмноження.
Ускладнення (викидні) спостерігаються не більше, ніж в 1% випадків.
4. Біопсія хоріону.
Суть методу полягає у взятті проб ворсинок хоріону під візуальним або ультразвуковим контролем за допомогою пластичного катетеру. Може здійснюватись вже в першому триместрі вагітності. Ризик викидня досить високий - 3-6%.
2. МЕОДИ ЛІКУВАННЯ СПАДКОВИХ ЗАХВОРЮВАНЬ
Тривалий час спадкові захворювання вважались невиліковними. Діагноз спадкової хвороби сприймався як вирок приреченому хворому. Причиною цього були, по-перше, недостатні знання про механізми розвитку цих хвороб (вважалось, що наявність дефекту спадковості обов'язково приведе до формування захворювання); і по-друге, те, що діагностика спадкових аномалій була можлива тільки в той період, коли вони вже проявляються клінічно. Завдяки значним успіхам генетики спадкових захворювань і клінічної медицини тепер можна стверджувати: велика кількість спадкових захворювань успішно лікуються.
Загальні підходи до лікування спадкових хвороб спільні з іншими хворобами. Розрізняють:
1. Симптоматичне лікування – заходи, спрямовані на ліквідацію або полегшення окремих симптомів хвороби.
Симптоматичне лікування є неспецифічним по відношенню до конкретної хвороби, воно не впливає на причину її виникнення і тому не може бути головним. Але фактично симптоматичне лікування є необхідним елементом правильної терапії. Приклади симптоматичної терапії дуже численні: вживання анальгіну при спадкових формах мігрені, транквілізаторів при психічних захворюваннях та ін. Симптоматичне лікування стає тим більш ефективним, чим більше воно враховує особливості розвитку хвороби.
2. Патогенетичне лікування - цілеспрямоване втручання в патогенез захворювання, його розвиток і протікання.
Патогенетичне лікування є найважливішим на сучасному етапі розвитку медичної генетики.
3. Етіологічне лікування - усунення першопричини захворювання, яке приводить до найбільш радикального виліковування.
Цей найефективніший метод для спадкових захворювань поки ще не може бути застосований, оскільки питання про втручання в спадковий апарат людини зараз знаходиться на стадії лабораторних досліджень.
Лікування спадкових захворювань повинно базуватись на результатах клінічного обстеження хворого і відповідати принципу Гіппократа - "Не зашкодь". При лікуванні спадкових хвороб повністю зберігається принцип індивідуалізації лікування, оскільки лікувати необхідно "не хворобу, а хворого".
Величезна різноманітність спадкових захворювань веде до того, що детальне вивчення особливостей лікування кожної з них є надзвичайно складним завданням. Але існують загальні принципи лікування спадкових патологій.
ОСНОВНІ МЕТОДИ ЛІКУВАННЯ СПАДКОВИХ ХВОРОБ.
1. Замісна терапія.
Суть цього методу - введення в організм відсутніх або наявних у недостатній кількості біохімічних субстратів. Класичним прикладом замісної терапії є лікування цукрового діабету. Застосування інсуліну дозволило різко зменшити не тільки смертність, але й інвалідизацію хворих. На прикладі інсулінотерапії можна побачити як переваги, так і недоліки цього методу. До числа останніх відноситься необхідність постійного введення в організм дефіцитної речовини. Дуже часто не можна при цьому просто вводити необхідний продукт в їжу, оскільки він розкладається в травному тракті. В результаті необхідні постійні ін'єкції. Інша проблема - розробка методики точного дозування препаратів з урахуванням біохімічних показників хворого, їх змін протягом хвороби.
Замісна терапія успішно застосовується при лікуванні наступних спадкових захворювань:
- дефекти синтезу гормонів щитоподібної залози - препарати йоду, тиреоїдину;
- андрогенітальний синдром - глюкокортикоїди;
- дисгаммаглобулінемія - гамма-глобулін, поліглобулін;
- гемофілія А - переливання донорської крові, антигемофільний глобулін;
- хвороба Паркінсона - L-ДОФА (L-3-4-дигідроксіфенілаланін), який є попередником медіатора дофаміна;
- мукополісахаридози, міопатії - переливання плазми або лейкоцитної суспензії здорових людей (введення ферментів, яких не вистачає).
2. Вітамінотерапія.
Полягає у введенні вітамінів у великих дозах - в десятки або навіть сотні разів більших за фізіологічні. Дещо схожа на замісну терапію, але не така специфічна. Дія високих доз вітамінів обумовлена тим, що більшість з них є компонентами ферментів. Отже, дефект певного ферменту може бути частково компенсований за рахунок більш активного використання тих його кількостей, що наявні в організмі.
Вітамін В1 застосовується в терапії мегалобластичної анемії, підгострої некротизуючої енцефалопатії;
В6 - гомоцистинурії, судомного синдрому, гіпохромної анемії;
А - фолікулярного кератозу;
Д - рахіту;
Е - акантоцитозу.
3. Застосування індукторів або інгібіторів метаболізму.
До індукторів метаболізму відносять речовини, введення яких в організм сприяє посиленню синтезу деяких ферментів, а отже і підвищує інтенсивність відповідних метаболічних процесів. Приклади індукторів: фенобарбітал, левоміцетин, естрогени. Інгібітори, тобто речовини, що пригнічують обмінні процеси, застосовують тоді, коли необхідно загальмувати певну небажану біохімічну реакцію. Цей метод лікування зараз тільки проходить процес становлення, але вже зараз має певні успіхи в лікуванні таких хвороб, як подагра (пригнічення синтезу сечової кислоти), гепатолентикулярна дегенерація (регуляція обміну міді).
4. Хірургічне лікування.
Застосовується при лікуванні спадкових хвороб, пов'язаних з вадами розвитку: розщеплення губи та піднебіння, полідактилія, синдактилія, природжений стеноз привратника, природжений вивих кульшового суглобу. За останні десятиріччя стало можливим ефективно виправляти деякі природжені аномалії серця та магістральних судин, пересаджувати нирки.
Наступний напрямок - видалення (повне або часткове) аномально працюючих залоз: аденом паращитоподібних залоз, частини щитоподібної залози, гонад при порушеннях статевої диференціації.
При спадкових порушеннях імунітету можливе пересадження тімусу ембріонів, кісткового мозку.
5. Дієтотерапія, регулювання вживання ліків.
Суть цієї групи методів - обмеження надходження в організм тих речовин, обмін яких порушений, з метою запобігання розвитку хвороби.
При багатьох спадкових дефектах метаболізму є єдиним патогенетичним методом лікування, а в деяких випадках - і засобом профілактики. Найбільш важлива дієтотерапія для тих хвороб, які починають розвиватись від народження, оскільки вона дозволяє запобігти суттєвим порушенням онтогенезу.
При застосуванні дієтотерапії важливо адаптувати дієту до потреб організму, що росте, проводити регулярний клінічний і біохімічний контроль. Наприклад, лікування фенілкетонурії повинно полягати в повному виключенні фенілаланіну з раціону, тобто в годуванні спеціальними білковими гідролізатами. Але фенілаланін - це незамінна кислота, отже для відносно нормального фізичного розвитку він повинен надходити в організм з їжею. Таким чином, головна проблема при лікуванні фенілкетонурії - не допустити як розвитку хвороби, так і порушення росту дитини.
Встановлено, що вміст фенілаланіну в їжі повинен становити не більше 21% вікової фізіологічної норми. сучасні харчові раціони для хворих на фенілкетонурію дозволяють дозувати надходження фенілаланіну в організм у відповідності з його концентрацією в крові за даними біохімічного аналізу.
Рання діагностика і вчасно розпочате лікування (з перших 2-3 місяців життя) забезпечують нормальний розвиток дитини. Якщо лікування почате з 3-12 міс., імовірність успіху становить 26%, з 1-3 років - 15%.
При лікуванні дефектів обміну вуглеводів дієтотерапія дає добрі результати: виключення певного цукру з раціону далеко не таке небезпечне, як виключення амінокислоти. Галактоземія, непереносимість фруктози, порушення всмоктування окремих моно- та дисахаридів успішно лікуються відповідною дієтою за однієї умови - своєчасного початку лікування.
Для більшості видів спадкової патології специфічне лікування ще не розроблене. Це стосується, наприклад, хромосомних синдромів або таких хвороб зі спадковою схильністю, як атеросклероз і гіпертонія. Лікування цих хвороб - тільки симптоматичне.
Головна мета терапії при хромосомних хворобах - корекція таких фенотипових проявлень, як розумова відсталість, уповільнений ріст, порушення статевого диференціювання. Для цього використовують анаболічні гормони, андрогени або естрогени, але ефективність такого лікування невисока.
3. ПРОФІЛАКТИКА СПАДКОВИХ ЗАХВОРЮВАНЬ
В попередженні спадкових аномалій можна виділити три напрямки:
- охорона генофонду людей;
- запобігання передаванню аномальних генів потомству;
- нормокопіювання (комплекс заходів, спрямованих на розвиток нормального фенотипу при наявності в генотипі аномалій).
Охорона генів популяції полягає, перш за все, у зниженні рівня індукованих мутацій. Для цього необхідно оцінювати мутагенну активність усіх нових хімічних речовин, що застосовуються при виробництві харчових продуктів і товарів народного споживання, запобігати забрудненню води та повітря, контролювати радіаційний фон.
Запобігання народженню дітей зі спадковими хворобами в сім'ях, де вже зустрічались такі випадки, є завданням медико-генетичної консультації. Загальний принцип полягає в наступному: необхідно встановити генотипи батьків, ризик народження хворої дитини, провести пренатальну діагностику.
Цікаві результати отримані в напрямку профілактики повторного народження дітей з тяжкими дефектами нервової системи (аненцефалія, розщеплення хребта з грижею спинного мозку). Від 5 до 10% матерів, що народили таку дитину, мають аномальне потомство й від наступної вагітності. Деякі дослідження свідчать: насичення організму жінки певним комплексом вітамінів знижує ризик до 0-1%. Але цей метод профілактики ще потребує вдосконалення (визначення набору та доз вітамінів при різних аномаліях).
До нормокопіювання можна віднести систему заходів по попередженню розвитку хвороб, обумовлених дефектами обміну (ці заходи лежать на межі профілактики і лікування), а також уникнення шкідливих факторів, які викликають розвиток хвороб зі спадковою схильністю. Другий шлях практично не відрізняється від профілактики неспадкових захворювань. Його особливість - це необхідність профілактики для всіх членів родини, де наявна спадкова схильність до певної хвороби.