Медична біологія, паразитологія, генетика

Теоретичний матеріал до теми

1. Медико-генетичне консультування.

Медико-генетичне консультування – спеціалізована медична допомога - найбільш розповсюджена форма профілактики спадкових хвороб. Генетичне консультування - складається з інформування людини про ризик розвитку спадкового захворювання, передачі його нащадкам, про діагностичні та терапевтичні дії.

Досвід роботи медико-генетичних консультацій показує, що велике число звернень пов'язане з питанням прогнозу нащадків, з оцінкою генетичного ризику. Генетичний ризик, що не перевищує 5 %, розцінюється як низький, до 20 % - як підвищений і понад 20 % - як високий.

Консультування з приводу прогнозу нащадків можна розділити на дві великі групи: проспективне і ретроспективне. Проспективне консультування - це найбільш ефективний вид профілактики спадкових хвороб, коли ризик народження хворої дитини визначається ще до настання вагітності чи на ранніх її етапах. У цьому випадку подружжя, направлене на консультацію, не має хворої дитини, але існує певний ризик її народження, що ґрунтується на даних генеалогічного дослідження, анамнезу чи перебігу даної вагітності. Ретроспективне консультування - це консультування щодо здоров'я майбутніх дітей після народження в родині хворої дитини.

Завдання медико-генетичного консультування:

1. Встановлення точного діагнозу природженого чи спадкового захворювання.

2. Визначення типу успадкування захворювання в даній родині.

3. Розрахунок величини ризику повторення захворювання в родині.

4. Пояснення змісту медико-генетичного прогнозу тим людям, що звернулися за консультацією.

5. Диспансерне спостереження і виявлення групи підвищеного ризику серед родичів індивіда зі спадковою хворобою.

6. Пропаганда медико-генетичних знань серед лікарів і населення.

Показання для медико-генетичного консультування:

1. Народження дитини з природженими вадами розвитку.

2. Встановлена чи підозрювана спадкова хвороба в родині.

3. Затримка фізичного розвитку чи розумова відсталість у дитини.

4. Повторні спонтанні аборти, викидні, мертвонародження.

5. Близькоспоріднені шлюби.

6. Вік матері старше 35 років.

7. Несприятливі впливи факторів зовнішнього середовища в ранній термін вагітності (інфекційні захворювання, особливо вірусної етіології; масивна лікарська терапія; рентген-діагностичні процедури; виробничі шкідливості).

8. Несприятливий перебіг вагітності.

Етапи медико-генетичного консультування.

Консультування повинне складатися з декількох етапів для того, щоб лікар-генетик міг дати обґрунтовану рекомендацію і підготувати людей до правильного сприйняття поради. При цьому перед лікарем виникають не тільки генетичні, але й морально-етичні питання.

Медико-генетична консультація складається з чотирьох етапів: діагноз, прогноз, висновок, порада. При цьому необхідне відверте і доброзичливе спілкування лікаря-генетика з родиною хворого.

Перший етап консультування починається з уточнення діагнозу хвороби. Це вимагає близького контакту між генетиком і лікарем-фахівцем у галузі тієї патології, що є предметом консультування (акушер, педіатр, невропатолог та ін.). Початковим моментом діагностики є клінічний діагноз. У медико-генетичних консультаціях діагноз уточнюють за допомогою генетичного аналізу (що і відрізняє лікаря-генетика від інших фахівців), широко використовують генеалогічний і цитогенетичний методи, а також специфічні методи біохімічної генетики, які спеціально розроблені для діагностики спадкових хвороб і не часто застосовуються у клінічній практиці.

На другому етапі консультування завдання лікаря-генетика полягає у визначенні ризику народження хворої дитини. Початковим моментом є родовід обстежуваної родини. Генетичний ризик виражає імовірність появи певної аномалії в обстежуваного чи його нащадків. Він визначається двома способами: або шляхом теоретичних розрахунків, які ґрунтуються на генетичних закономірностях, або за допомогою емпіричних даних (табл. 1).

На третьому етапі консультування лікар-генетик повинен дійти висновку про ризик виникнення хвороби в дітей обстежуваних і дати їм відповідні рекомендації. Складаючи висновок, лікар враховує тягар сімейної патології, величину ризику народження хворої дитини і морально-етичний бік питання.

Заключний етап консультування - порада лікаря-генетика - вимагає найбільш уважного ставлення. Як відзначають деякі автори, багато обстежуваних не готові до сприйняття генетичної інформації. Всі особи, що звертаються в консультацію, хочуть мати дитину і чекають від консультантів позитивної відповіді. Нерідко їх запити нереальні, оскільки вони не знають про можливості консультанта-генетика й очікують від нього практичної допомоги. Консультант-генетик завжди повинен враховувати мотиви, якими можуть керуватися люди (емоційний, соціально-економічний та ін.), оцінювати інтелектуальний і освітній рівень людини (пробанда), психологічний клімат у родині. Тільки за цієї умови він може дійсно допомогти подружжю в аналізі ситуації. Родина самостійно приймає кінцеве рішення.

На сьогодні тільки незначне число родин (не більше 10 %), яким потрібна порада лікаря-генетика. звертається за такою спеціалізованою допомогою. При цьому більше 50 % направлених на консультацію осіб мають неправильні показання для її проведення. Це може бути обумовлене двома обставинами: 1) недостатнім рівнем медико-генетичних знань у лікарів і населення; 2) недостатнім розумінням організаторами охорони здоров'я значення медико-генетичного консультування як методу профілактики спадкових хвороб.

Медико-генетичне консультування повинно стати складовою комплексу заходів, спрямованих на охорону здоров'я матері і дитини, на зниження пренатальної смертності, тому особливого значення варто надати пропаганді знань у галузі клінічної генетики для практичних лікарів акушерів-гінекологів, неонатологів, невропатологів, терапевтів, онкологів. Важливим профілактичним заходом виникнення різних аномалій у нащадків є широка санітарно-просвітня пропаганда як серед дорослого населення, так і серед підлітків.

Таблиця 1

Типи генетичних задач у медико-генетичному консультуванні

Задачі по оцінці ризику	Принцип вирішення
При хромосомній патології: аномалії кількості, будови хромосом, мозаїцизм	Таблиці емпіричного ризику. Теоретичні розрахунки за типами гамет з урахуванням коефіцієнту елімінації у ембріонів
При природжених вадах розвитку та мультифакторіальних хворобах	Таблиці емпіричного ризику. Теоретичні розрахунки на основі полігенного типу успадковування
При моногенних формах:	Теоретичні розрахунки:
- при відомому генотипі батьків	- по схемах схрещування
- при аутосомно-рецесивних формах, коли відомий генотип одного з батьків	- з урахуванням частоти гетерозигот в популяції
- при домінантних хворобах з неповною пенетрантністю	- з урахуванням пенетрантності
- при споріднених шлюбах	- за коефіцієнтом інбридингу та ступенем спорідненості з хворими членами родини
- при спорадичних випадках хвороб, зчеплених з Х-хромосомою, або домінантних з неповною пенетрантністю	- на основі співвідношення частот нових і успадкованих мутацій
При невідомому типі успадковування за одним родоводом	Виходячи з найбільш імовірного типу успадковування, за теорією імовірності
При сполученні двох та більше захворювань в одному родоводі	За теорією імовірності
При мутагенному впливі середовища	Теоретичні розрахунки на основі знання про вплив конкретного мутагену

 

2. Хромосомні хвороби людини

Хромосомні захворювання - це велика група клінічно різних патологічних станів, етіологічним фактором яких є хромосомні або геномні мутації. Класифікація хромосомних хвороби базується на типах мутацій (поліплоідії, анеуплоідії, транслокації, делеції, інверсії та ін.) та на тому, які саме хромосоми змінені.

Для кожної окремої хромосомної аномалії можлива повна або мозаїчна форма. Повна виникає, коли мутація була наявна вже в гаметі (успадкована або та, що виникла саме в цій гаметі). Мозаїчна форма є результатом пошкодження спадкового апарату на ранніх стадіях ембріогенезу, як правило, при дробленні. В цьому випадку в організмі існує два чи більше клони (групи клітин з однаковим генотипом, що походять від нормальних або мутантних клітин), розміри яких можуть коливатись для різних хворих.

У людини знайдені всі форми хромосомних і геномних мутацій, але багато з них летальні. Так, повні три- та тетраплоідії зафіксовані тільки при спонтанних абортах. Загальна кількість описаних типів хромосомних аномалій в гаметах людини становить біля 750, з них 700 - це структурні перебудови хромосом. Найчастіше зустрічаються прості транслокації, реципрокні транслокації, кільцеві хромосоми, перицентричні інверсії, кінцеві делеції. Кількість вивчених аберацій значно варіює для різних хромосом.

Не всі хромосомні аномалії вивчені достатньо, для деяких з них зроблені тільки окремі спостереження. Чітку клінічну картину мають наступні хромосомні синдроми: МОНОСОМІЇ: по статевим хромосомам (ХО - синдром Шерешевського-Тернера).

ТРИСОМІЇ: 8+, 9+, 13+(синдром Патау), 18+(синдром Едвардса), 21+(синдром Дауна), 22+, У+, Х+ (для статевих хромосом можливі полісомії).

ДЕЛЕЦІЇ: 4р-(синдром Вольфа-Хіршхорна), 5р-(синдром "котячого крику"), 9р-, 13q-, 18р-, 18q-, 21q-, 22q- та деякі інші.

ЧАСТКОВІ ТРИСОМІЇ: 4р+, 5р+, 7q+, 9р+(синдром Реторе), 10р+, 10q+, 13q+.

Характер і тяжкість проявлення хромосомних захворювань залежать від виду аномалії і пошкодженої хромосоми. Загальним проявом є численність наявних дефектів: черепно-лицеві дисморфії, природжені вади розвитку зовнішніх і внутрішніх органів, уповільнений ріст і розвиток, відставання психічного розвитку, порушення функцій нервової та ендокринної систем. При хромосомних захворюваннях спостерігається від 30 до 80 різних відхилень від норми, що стосуються фізичного та психічного розвитку.

Діагностичні ознаки, за якими можна визначити хромосомне захворювання, поділяються на три групи:

А - комплекс ознак, які лише вказують на можливість хромосомної аномалії (фізичний недорозвиток, деформація вушних раковин, їх низьке розташування, мікроцефалія, епікант, високе піднебіння, клишоногість, клинодактилія мізинців, деякі вади розвитку серця, нирок, легень).

В - ознаки, що зустрічаються, в основному, при конкретних хромосомних хворобах. За їх сполученням можна в більшості випадків поставити діагноз. Наприклад: 18+ - доліхоцефалія (89,6% випадків), флексорне положення кисті (96,1%), "стопа-качалка" (76,2%), короткий та широкий перший палець стопи (70,6%).

С - ознаки, характерні тільки для однієї хромосомної аномалії ("котячий крик" при синдромі 5р-, алопеція при 18 р-).

Механізм формування вад розвитку при хромосомних захворюваннях мало досліджений. Деякі автори вважають, що безпосередньою причиною цих аномалій є "незбалансованість генотипу". Але таке визначення надто загальне. Незбалансованість генотипу повинна проявлятись через певні метаболічні процеси. В той же час, особливі біохімічні або клітинні зміни при хромосомних хворобах не відомі, хоча відзначається цілий ряд певних відхилень.

При аналізі особливостей патогенезу хромосомних хвороб можуть бути виділені наступні закономірності:

- повні форми протікають важче, ніж мозаїчні: присутність нормальних клітин у мозаїків частково компенсує генний дисбаланс;

- аутосомні хромосомні захворювання протікають тяжче, ніж аномалії статевих хромосом: це пов'язано з явищем компенсації доз генів Х-хромосоми;

- клінічне проявлення однієї і тієї ж хромосомної аномалії може значно коливатись для різних хворих: від летального ефекту до незначних відхилень.

АНОМАЛІЇ СТАТЕВИХ ХРОМОСОМ

1. Синдром Шерешевського-Тернера.

Клінічна картина вперше була описана в 1925 р. Н.А.Шерешевським, класичний опис належить Х.Х.Тернеру (1938 р.). Причину цього синдрому (моносомія по Х-хромосомі) відкрив К.Форд у 1959 р.

Каріотип.60% хворих мають каріотип 45,Х0, 40% - перебудови Х-хромосоми. Може бути мозаїчна форма: 45,Х0/46,ХХ.

Клінічні ознаки. Низький зріст, статевий інфантилізм. Аномальні статеві органи, недорозвинені матка та яєчники. Грудні залози нерозвинені. Аномалії внутрішніх органів (серцево-судинної системи, нирок). Шия коротка, з птерігіумом, лінія росту волосся на шиї проходить низько. “Обличчя сфінкса” – епікант, маленьке підборіддя, гіпертелоризм, птоз. Вузьке та високе тверде піднебіння.

Вушні раковини деформовані, розташовані низько, зовнішній слуховий прохід може бути деформований. В результаті у 60% хворих спостерігаються отити, у 35-40% - порушення слуху. Широкі долоні, деформація нігтів, вкорочення мізинців і безіменних пальців, візерунків – найчастіше кругові.

Мозаїчні випадки – більш легкі, у таких жінок можуть бути діти. В світовій літературі описані випадки вагітності жінок із синдромом Шерешевського-Тернера, народження ними дітей, як здорових, так і з вадами мозку, внутрішніх органів, ознаками синдрому Шерешевського-Тернера.

Особливості психіки. Приблизно 50% хворих мають інтелектуальні вади, але більшість здатні навчатись у загальноосвітній школі. Розумова  відсталість у ступеню дебільності зустрічається досить рідко.

Слабкі пізнавальні інтереси, пасивність, астенія, схильність до психогенних реакцій та психозів. Мислення неглибоке. Ретельність, ощадливість, розважливість дозволяють добре пристосуватись до роботи, яка вимагає практичності, вмілості рук, акуратності. Психічний інфантилізм: навіюваність, вередливість, тривале збереження ігрових інтересів, безтурботне ставлення до свого дефекту, до майбутнього поряд із серйозним відношенням до навчання. домашніх обов’язків. Цікавість до протилежної статі слабка, проявляється частіше в думках і фантазіях.

Лікування. Симптоматичне, спрямоване на посилення росту (анаболічні стероїдні гормони).

Поширення. Моносомія за Х-хромосомою зустрічається в 1% всіх зачать, але біля 95% зигот 45,Х0 гинуть внутрішньоутробно. Серед спонтанних абортусів частота моносомії Х – 18,5%.

Частота синдрому Шерешевського-Тернера серед новонароджених дівчаток становить 1:3000, серед жінок або дівчат низького зросту – 1:50-75.

2. Синдром трисомії (полісомії) Х-хромосоми.

Вперше описаний П.Джекобс із співавторами в 1959 р. – було знайдено два тільця статевого хроматину в ядрах епітелію слизової щоки.

Каріотип.47,ХХХ, 48,ХХХХ, 49,ХХХХХ, мозаїчні форми.

Клінічні ознаки. Картина захворювання дуже різна. Можуть бути як чіткі проявлення, так і стерті форми. За різними джерелами, 30-70% хворих можуть мати дітей, як правило – нормальних.

Можливі клінічні проявлення: недорозвиток статевих органів, нерегулярний статевий цикл, патологія нирок, неспецифічні дизморфії. Різні ступені порушення інтелекту та психіки.

Прояви набагато сильніші при каріотипі 48,ХХХХ або 49,ХХХХХ. Такі хворі часто гинуть у дитинстві. У жінок з таким каріотипом високий зріст, викривлення хребта, депігментовані ділянки шкіри, різке порушення репродуктивної функції. Чим більше Х-хромосом, тим сильніше проявляється переважання дуг на пальцях рук.

Особливості психіки. Може бути незначне зниження інтелекту з відносним збереженням емоційної сфери. Приблизно половина хворих мають розумову відсталість у ступеню дебільності. Доведено, що серед хворих на синдром три- або полісомії за Х-хромосомою в декілька разів частіше, ніж у загальній популяції, зустрічаються особи з психопатичними рисами та схильністю до розладів шизофреноподібного типу.

Лікування. Симптоматичне, корекція ендокринного дисбалансу.

Поширення. 1-1,4 на 1000 новонароджених дівчаток, серед розумово відсталих дівчаток – 1:160.

3. Синдром Клайнфельтера.

Обумовлений наявністю зайвої Х-хромосоми у чоловіків. Такі діти звичайно народжуються у матерів старшого віку. Нерозходження хромосом, як правило, відбувається на ранніх стадіях розвитку зиготи.

Каріотип.47,ХХУ (найчастіше), 48,ХХХУ, 48,ХХУУ, 49,ХХХУУ, 49ХХХХУ, у мозаїків - різні комбінації цих каріотипів.

Клінічні ознаки. До початку статевого дозрівання може не проявлятись. Недорозвиток статевих залоз приводить до формування ознак євнухоїдності: відсутності рослинності на обличчі, гінекомастії, відкладення жиру на стегнах за жіночим типом, високого голосу. Схильність до ожиріння, високий зріст за рахунок подовження кінцівок. Безпліддя. В клітинах виявляється статевий хроматин. Чим більше Х-хромосом у каріотипі, тим сильніше виражені ознаки патології.

Особливості психіки. Для основного, трисомного, варіанту характерний легкий ступінь психічного недорозвитку, який може не виходити за рамки норми за умов достатньої соціальної адаптації. Може бути дебільність. При полісомному варіанті можуть бути імбецильність та ідіотія.

Хворим характерні навіюваність, апатія. Часті емоційні порушення: депресія, тривожність, фобії, - викликаються гормональним дисбалансом та реакцією на власну хворобу, невизначеність потягів, проблеми у відношеннях з особами протилежної статі, невдачі в школі. Нерідко виникають психози: параноїдні, галюцинаторно-параноїдні, істеричні, депресивні, шизофреноподібні. Можуть бути епілепсія, антисоціальна поведінка, алкоголізм.

Лікування. Засоби, що стимулюють психічний розвиток, чоловічі статеві гормони (небажано при вираженій розумовій відсталості, щоб не підвищувався статевий потяг), лікувальна фізкультура. Показано видалення грудних залоз із косметичною та психотерапевтичною метою, а також для профілактики злоякісних новоутворень, які у цих хворих зустрічаються часто.

Своєчасна діагностика, виховання з урахуванням особливостей особистості хворих сприяють попередженню психозів, порушень соціальної адаптації та сексуальної поведінки.

Поширення.1:500 новонароджених хлопчиків, серед розумово відсталих хлопчиків – 1:50-100.

4. Синдром дисомії по У-хромосомі.

Каріотип.47,ХУУ.

Клінічні ознаки.Гіпогонадизм, безпліддя, розумова відсталість, розвинена мускулатура. Досить часто формується характерний фенотип: агресивні чоловіки, нерідко – злочинці-рецидивісти, з високим зростом, правильною будовою тіла, добре розвиненими м’язами, великими вушними раковинами та надбрівними дугами, сильніше розвиненою лицевою частиною черепу. Можливий і нормальний фенотип.

Особливості психіки. Знижений інтелект, підвищена агресивність, психічні порушення.

Поширення.1-1,5:1000. Серед чоловіків з психічними порушеннями або антисоціальною поведінкою може становити 4,5-150:1000 (в залежності від досліджуваної групи).

АУТОСОМНІ ХРОМОСОМНІ ХВОРОБИ

1. Синдром Дауна.

Це найчастіше хромосомне захворювання. Вперше було описане англійським лікарем Л.Дауном (1866 р.). Причину (наявність зайвої 21-ї хромосоми) виявив французький вчений І.Лежен (1959 р.).

Народження дитини з хворобою Дауна можливе внаслідок:

-         старіння гамет (80% випадків – яйцеклітин, 20% - сперматозоїдів);

-         перенесення матір’ю перед зачаттям інфекційного захворювання (токсоплазмозу, гепатиту);

-         наявності збалансованої транслокації у одного з батьків;

-         нерозходження 21 хромосом при перших дробленнях зиготи.

Каріотип. 94% хворих мають каріотип 47,21+, 4% - транслокації 46,t(13+21), 46,t(14+21), 46,t(15+21), 46,t(21+21), 46,t(22+21), 2% - мозаїки 46/47,21+.

Клінічні ознаки. Характерна зовнішність. Діти більше схожі на інших хворих на синдром Дауна, чим на батьків. Невисокий зріст, короткі кінцівки. Пласке обличчя, монголоїдний розріз очей, епікант, відкритий рот, короткий ніс з пласким переніссям. Брахіцефалія, сплощена потилиця, низький ріст волосся на шиї. Маленькі деформовані вуха, рум’яні щоки. Піднебіння аркоподібне, аномалії зубів, борозни на язику. Волосся м’яке, рідке. Чотирипальцева складка на долонях, характерні візерунки папілярних ліній. Після 8 років у 66% хворих розвивається катаракта, може бути косоокість, наявність пігментних плям по краю райдужки.

Аномалії розвитку внутрішніх органів, знижений імунітет, розумова відсталість. Патологоанатомічні дослідження демонструють зменшення розмірів головного мозку, в тому числі стовбура та мозочка, недостатній розвиток борозен і звивин.

Соматичні та психічні прояви однакові при простій трисомії та транслокації, мозаїчні форми – легші, в залежності від долі трисомних клітин.

Тривалість життя визначається наявністю пороків розвитку травного тракту та серця. Описані випадки вагітності жінок з синдромом Дауна. Приблизно половина їх дітей також мала цю хворобу. Але й при нормальному каріотипі у дітей спостерігались певні відхилення від норми, обумовлені розвитком в організмі матері зі зміненим складом тканин.

Особливості психіки. Хворі характеризуються глибокою розумовою відсталістю, найчастіше – імбецильність, може бути ідіотія. Слухняні, підвищено навіювані. Якщо письмо та читання можуть опанувати, то рахувати, як правило, не здатні. Мають живі емоції, схильність до наслідування. Медико-педагогічні та лікувальні заходи дозволяють адаптувати деяких хворих до посильної трудової діяльності. Серед хворих з мозаїчним каріотипом 33% мають дебільність, 11% - пограничний ступінь розумової відсталості.

Лікування. Стимулятори мозкового метаболізму, гормональна терапія при недостатності щитоподібної залози. При вираженій гіпотонії – АТФ, масаж, лікувальна фізкультура. Дієта (обмеження тваринних жирів, гострої їжі). При інфекційних та респіраторних хворобах – гамма-глобулін, інші засоби підвищення імунітету.

Поширення. Популяційна частота – 1:700-800. Серед розумово відсталих дітей – 10-12:100. Оцінка ризику народження дитини з синдромом Дауна проводиться згідно з емпіричними таблицями (табл. 2, 3).

Таблиця 2

Залежність ризику народження дитини з синдромом Дауна від віку матері

Вік матері, років	Ризик	Вік матері, років	Ризик
До 20	1:2325	35-39	1:285
20-24	1:1612	40-44	1:100
25-29	1:1204	45 і більше	1:45
30-34	1:869

Таблиця 3

Ризик повторного народження дитини з синдромом Дауна (проста трисомія), %

Вік батька, років	Вік матері, років
	35-40	41-46
До 34	0,4	0,8
35-40	0,6	1,2
41-46	1,3	2,8
Старше 46	2,0	4,1

Ризик повторного народження дитини з хворобою Дауна при транслокації у матері становить 10-11%, у батька – 2,4%. При наявності в одного з батьків збалансованої транслокації 21+21 – 100%.

Завдання для письмового виконання

Розглянути наступні випадки і дати відповідь на поставлене запитання:

а) В сім’ї народилась дитина з синдромом Дауна. Вік батька - 42 роки, матері - 38 років. В родоводі інших випадків трисомії за 21 хромосомою немає. Який ризик того, що друга дитина у цього подружжя також буде хвора на синдром Дауна?

б) У шлюбі 23-річної жінки й 25-річного чоловіка народився син з синдромом Дауна. Жінка має старшого здорового брата, в якого з двох дочок одна здорова, інша - має синдром Дауна. Молодший брат жінки помер на першому місяці життя. Які дослідження необхідно провести, щоб визначити, чи бажане подальше дітонародження в цьому шлюбі?